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来源：生物谷原创 2022-05-30 15:40

【1】Nature：生酮饮食不能抗癌，但限制热量或能切断脂质供应并抑制肿瘤生长

doi：10.1038/s41586-021-04049-2

生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体（包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮），以用作能量来源。

热量限制（caloric restriction，CR）是指在提供充分的营养成分如必需氨基酸、维生素等，保证不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，将总热量减少25-50%。有研究表明，热量限制不但能延缓肿瘤生长，还能延长实验动物的寿命。

这两种饮食方式，都属于低血糖指数饮食，因为这种饮食方式不会在进食后迅速提高血糖水平。而低血糖指数饮食能够将血糖水平和胰岛素水平控制在最低，这与一些动物模型中的肿瘤生长受到抑制有关，因此低血糖指数饮食被认为能够抑制肿瘤生长，但与这类饮食相关的其他代谢变化是否会影响肿瘤生长却并不清楚。

对于大多数癌症患者来说，是不能进行长期进行低血糖饮食的，因为这样会导致他们体重减轻和肌肉质量降低，不利于疾病治疗。但生酮饮食和定期模拟禁食已经在癌症治疗的临床试验中进行了。这些饮食调节方式对于癌症究竟有何种效果呢？

麻省理工学院的 Matthew Vander Heiden 等人在 Nature 发表了题为：Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth 的研究论文。

这项研究通过胰腺癌小鼠模型发现，只有热量限制能够抑制肿瘤生长，而生酮饮食则不行。

并进一步揭示了背后的机制：热量限制既降低了血浆和肿瘤中的血脂水平，又降低了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）活性，导致癌细胞既无法从饮食中获取脂质，又难以自己生产，从而导致肿瘤生长受限。而生酮饮食虽然也降低了SCD活性，但却增加了血脂水平，因此癌细胞可以通过饮食获取足够的脂质来生长分裂。

利用癌细胞的这一特点，可以通过抑制SCD的活性，来抑制肿瘤生长，这可能代表了癌症治疗的一个新方向。

研究团队使用胰腺癌小鼠模型对这两种饮食方式进行了研究，结果发现，只有热量限制能够抑制肿瘤生长，因此，研究团队猜测这两种饮食方式对血糖水平的降低，在抑制肿瘤生长中发挥的作用并不大。

研究团队进行了进一步分析，发现这两种饮食方式的不同之处：热量限制既降低了血糖水平，又降低了血脂水平，而生酮饮食只降低了血糖水平，却提高了血脂水平。

缺少脂质会限制肿瘤生长，因为快速分裂的癌细胞需要脂质来构建细胞膜，当组织中缺乏脂质时，细胞可以自己制造，这个制造过程需要保持饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的平衡，这种平衡是由硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）调控的，这种酶负责将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸。

而热量限制不但降低了血浆和肿瘤中的血脂水平，还降低了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的活性，打破了饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸之间的平衡，进一步削弱了肿瘤的生存环境。

虽然生酮饮食也会破坏硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的活性，但生酮饮食会增加血脂，从而将饱和脂肪酸与不饱和脂肪的比例维持在对肿瘤生长有利的水平。

除了小鼠实验外，研究团队还分析了1165名胰腺癌患者的饮食模式与生存时间之间的关系，初步发现显示，脂肪含量高、碳水化合物含量低的饮食可能与生存时间更长有关，但也与具体的脂肪摄入类型有关。

尽管这项研究显示热量限制能够抑制肿瘤生长，但作者也指出，这种饮食方式并不一定适合所有的癌症患者，因为热量限制这种饮食模式难以坚持，如果能坚持则会导致体重减轻，对于癌症患者来说，体重减轻可能会限制治疗方案的选择。

不过这项研究揭示了肿瘤对不饱和脂肪酸的依赖，在血脂水平低的情况下，抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的活性，能够切断癌细胞产生不饱和脂肪酸的能力，从而抑制肿瘤生长。

作者认为，进一步研究饮食会如何影响干预肿瘤生长的代谢变化，或能指导如何在已有的癌症治疗策略中加入模拟这类作用的饮食或疗法。(生物谷Bioon.com）

【2】Science：重大进展！在正确的时间摄入卡路里限制性饮食有望极大地延长寿命

doi：10.1126/science.abk0297

一个长寿的秘诀很简单，就是少吃，不过人们却不容易做到。对各种动物的研究表明，限制卡路里可以导致更长寿、更健康的生活。

如今，在一项新的研究中，霍华德-休斯医学研究所研究员Joseph Takahashi及其同事们指出身体的昼夜节律（即生物钟）在这种长寿效应中起着很大的作用。他们报告说，只在一天中最活跃的时间段进食，大大延长了摄入卡路里限制性饮食（reduced-calorie diet，即减少卡路里的饮食）的小鼠的寿命。相关研究结果于2022年5月5日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice”。

在Takahashi及其团队对数百只小鼠进行的这项为期四年的研究中，仅卡路里限制性饮食就使小鼠的寿命延长了10%。但是只在夜间---也就是小鼠最活跃的时候---给小鼠喂食卡路里限制性饮食，就能延长它们的寿命延长35%。这种组合---卡路里限制性饮食加上夜间进食的时间表---使这些小鼠通常为两年的中位寿命（median lifespan）增加了九个月。对于人类来说，类似的时间计划是将饮食限制在白天的时间。

Takahashi说，这项研究有助于解开围绕强调只在一天中的特定时间进食的饮食计划的争议。正如NEJM期刊上近期发表的一项研究报告所说的那样，这种饮食计划可能不会加快人类的减肥速度，但它们可能会带来健康益处，从而延长寿命（NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2114833）。

美国农业部人类营养研究中心营养学者Sai Krupa Das（未参与这项新的研究）说，Takahashi团队的发现强调了代谢在衰老中的关键作用。她说，“这是一项非常有希望的、具有里程碑意义的研究。”

青春之泉

几十年的研究已经发现，限制卡路里会延长从线虫、果蝇到小鼠、大鼠和灵长类动物的寿命。这些实验报告了体重减轻、葡萄糖调节改善、血压降低和炎症减少。

Das说，但是在人身上系统性地研究卡路里限制一直很困难，因为人不可能生活在实验室里，一辈子都吃定量的食物。她是第一个对人体卡路里限制进行对照研究---称为CALERIE （Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy, 减少能量摄入的长期影响综合评估）---的研究小组的成员。Das说，在CALERIE研究中，即使是适度减少卡路里，也对减少衰老的迹象“有明显的好处”。

科学家们刚刚开始了解卡路里限制是如何在细胞和基因水平上减缓衰老的。随着动物的衰老，与炎症有关的基因往往变得更加活跃，而帮助调节代谢的基因则变得不那么活跃。Takahashi团队的这项新研究发现，卡路里限制，特别是在小鼠夜间活动的时候，有助于抵消小鼠衰老时的这些基因变化。

时间问题

近年来，许多流行的饮食计划已经兴起，这些饮食计划专注于所谓的间歇性禁食（intermittent fasting），如隔天禁食或每天只在六到八小时的时间段内进食。为了揭示卡路里、禁食和昼夜节律对长寿的影响，Takahashi团队进行了一项为期四年的广泛实验。该团队用自动喂食器饲养了数百只小鼠，以控制每只小鼠在其整个生命周期内的进食时间和数量。

一些小鼠可以想吃多少就吃多少，而另一些小鼠的卡路里被限制了30%到40%。而那些喂食卡路里限制性饮食的小鼠在不同的时间段进食。Takahashi团队发现，在晚上在两小时或12小时的时间内喂食低卡路里饮食的小鼠具有最长的寿命。

这些结果表明，限时饮食对身体有积极的影响，即使它并不会促进减肥。Takahashi指出，他的研究同样没有发现不同进食时间的小鼠在体重上的差异，“然而，我们发现在寿命上有显著的差异”。

美国国家衰老研究所老年学研究员Rafael de Cabo说，这篇论文“优雅地证实了即使摄入了卡路里限制性饮食，但没有[在正确的时间摄入]，也不能得到限制卡路里的全部好处”。

Takahashi希望了解卡路里限制是如何随着我们的年龄增长而影响身体的内部时钟，这将帮助科学家们找到延长人类健康寿命的新方法。这可能是通过摄入卡路里限制性饮食，或通过模拟这类饮食效果的药物来实现。

与此同时，Takahashi正在从他的小鼠身上吸取教训---他将自己的饮食限制在12小时内。但是，他说，“如果我们找到一种可以增强生物钟作用的药物，我们就可以在实验室里进行测试，看看是否它可以延长寿命。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Victoria Acosta-Rodríguez et al. Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science, 2022, doi:10.1126/science.abk0297.

2. Cutting Calories and Eating at the Right Time of Day Leads to Longer Life in Mice
https://www.hhmi.org/news/cuttin ... ds-longer-life-mice

【3】 Cell Metabol：热量限制可以抑制结核病进展

doi：10.1016/j.cmet.2020.12.016

结核分枝杆菌感染每年在全球造成近200万人死亡，是公共健康的主要威胁，特别是在中低收入国家中更为严重。目前认为包括遗传和环境在内的多种因素都可能增加结核病的风险。在环境因素中，营养不足导致的蛋白质能量摄入低、脂肪量少和微量营养素缺乏会增加机体对结核分枝杆菌感染的敏感性，从而增加患结核病的风险。近期，意大利卫生研究所的研究人员发现，在小鼠模型中进行热量限制（Caloric Restriction，CR）可以显着减少结核分枝杆菌感染后的肺部损伤。该研究“Caloric Restriction Promotes Immunometabolic Reprogramming Leading to Protection from Tuberculosis”在Cell Metabolism杂志上发表。

研究人员将小鼠分为两组，一组随意进食，一组采取热量限制。在喂养4周后通过静脉注射让小鼠感染结核分枝杆菌，随后研究发现，相比随意进食组，热量限制组的感染小鼠肺和脾中的感染细菌数量明显少得多，病理表现较轻，肺部肉芽肿少且小，巨噬细胞和中性粒细胞浸润的比例也很低。进一步研究发现，热量限制诱导了代谢向糖酵解的转变，降低与免疫细胞中自噬相关的脂肪酸氧化和活性，同时还诱导了一系列蛋白的表达，这些蛋白有细胞屏障和抵御环境刺激的作用，从而减少肺损伤，保护肺间质紧密性，限制了结核分枝杆菌的扩散。这项研究从机制上阐述了热量限制可以抑制结核分枝杆菌的感染和结核病的进展，可能为患者带来新的治疗策略。

【4】Science：首次证实适度的卡路里限制对人类的健康有益，鉴定出一种有潜力延长人类健康寿命的关键蛋白

doi：10.1126/science.abg7292

几十年的研究已表明在实验室条件下，限制果蝇、线虫和小鼠的卡路里（即热量）摄入可以延长寿命。但这种卡路里限制是否能对人类也有同样的效果还不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学等研究机构的研究人员证实了适度的卡路里限制对人类的健康有益，并确定了一种可能用来延长人类健康的关键蛋白。相关研究结果发表在2022年2月11日的Science期刊上，论文标题为“Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span”。

这项新的研究基于CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy， 减少能量摄入的长期影响综合评估）临床试验的结果，这是第一个在健康人身上进行卡路里限制的对照研究。在该临床试验中，这些作者首先在200多名研究参与者中确定了基线卡路里摄入量。然后，他们要求这些参与者中的一部分人将他们的卡路里摄入量减少14%，而其他人则继续照常进食，并在接下来的两年里分析卡路里限制的长期健康影响。

研究者Vishwa Deep Dixit教授说道，这项临床试验的总体目标是看看卡路里限制对人类是否像对实验动物一样有益。他说，如果是这样的话，人们想更好地了解卡路里限制对身体的具体作用，从而导致健康的改善。由于以前的研究已表明，小鼠中的卡路里限制可以增加感染，Dixit还想确定卡路里限制可能与炎症和免疫反应有什么联系。

【5】Science子刊：通过补充甲硫氨酸或能抵消热量限制所介导的寿命延长效应

doi：10.1126/sciadv.aba1306

早在20世纪30年代，科学家们就发现，减少食物的摄入或能延长大鼠的寿命，即热量限制（CR，caloric restriction）方式，其被定义为在不引发营养不良的情况下减少机体对热量的摄入，如今热量限制被证明能限制一系列物种的寿命，包括酵母、线虫、果蝇、鱼类和小鼠等；虽然热量限制对人类寿命的影响还有待于科学家们进一步研究确定，但对非人类灵长类动物的相关研究却表明，热量限制或对机体健康有益，并可能会延长恒河猴的寿命，此外，在人类机体中进行的短期热量限制研究也证实了这种方式对机体代谢健康方面的益处。因此，理解热量限制延长机体寿命的分子机制或有望帮助开发年龄相关疾病的新型预防措施和疗法，其对于延长人类健康寿命也至关重要。

目前研究人员并不清楚热量限制延长多种物种寿命的精细化分子机制，近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Life span extension by glucose restriction is abrogated by methionine supplementation： Cross-talk between glucose and methionine and implication of methionine as a key regulator of life span”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们就通过研究揭开了其中的奥秘，文章中，研究人员通过将核糖体图谱分析技术与基于微流体的单细胞分析的RNA测序技术进行结合，分析了葡萄糖限制（GR， glucose restriction）延长酵母复制寿命的分子机制，研究者发现了葡萄糖感应和细胞内甲硫氨酸调节之间的一种串扰机制（cross-talk，相互作用机制），即葡萄糖限制能下调甲硫氨酸生物合成酶和转运蛋白的转录和翻译，从而导致细胞内甲硫氨酸浓度下降，而在外部补充甲硫氨酸则能够抵消葡萄糖限制所带来的寿命延长效应。

【6】Cell Metab：热量限制或有助延缓人体衰老

doi：10.1016/j.cmet.2018.02.019

在首批探究热量限制（calorie restriction， 也译作卡路里限制）对人体影响的研究中，一项新的研究证实在两年内将热量摄入量减少15％，可延缓衰老和代谢，并阻止年龄相关疾病。这项研究发现热量限制会降低与阿尔茨海默病和帕金森病等年龄相关神经疾病、癌症、糖尿病和其他疾病相关的全身性氧化应激。相关研究结果于发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging”。

研究者Leanne M. Redman博士说道，“限制卡路里能够减慢你的基础代谢，而且如果代谢副产物加速衰老过程，那么几年内持续进行卡路里限制可能有助于降低慢性疾病的风险并延长寿命。” CALERIE（Comprehensive Assessment of the Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy，综合评估减少能量摄入的长期效应）是首个用于测试热量限制对非肥胖人群的代谢影响的随机对照试验。这项临床研究的第2阶段报道了53名年龄在21岁至50岁之间的健康非肥胖男性和女性在2年内将热量摄入降低了15％的结果，并进行了代谢测量和氧化应激测量。通过测量在2周内这些参与者的分子和组织吸收的同位素比率计算每个人摄入的热量下降。这种测量技术可准确地确定维持体重的热量水平。

【7】限制卡路里摄入为什么能够起到预防衰老相关疾病发生的效果？

相比于适者生存，进化可能实际上更偏向于懒惰者的生存。来自堪萨斯大学的研究人员通过研究古代软体动物和腹足动物的化石，发现代谢率较高的生物更有可能灭绝。结果显示，从长远来看，需要较少能量来维持日常生活并维持其身体机能的动物更有可能获胜。虽然新陈代谢不是决定一个物种是否灭绝的唯一因素，但研究人员认为它是长期生存的一个非常重要的组成部分。这一新发现增加了越来越多的证据，将新陈代谢与长寿联系起来。

威斯康星大学医学与公共卫生学院副教授Rozalyn Anderson称，她在猴子中的工作也表明新陈代谢是衰老过程的核心。此前发表在Science杂志上针对76只猴子的研究中，安德森和她的同事们发现，与一群吃了对照的猴子相比，限制动物在20年内消耗了多少卡路里的25％使它们的年龄不同无论他们想要多少。吃较少的猴子患癌症或心脏病等与年龄有关的疾病的可能性要低2.5倍。“受热量限制的动物年龄不同，”安德森说。“他们的年龄不会慢，他们的年龄也不同，他们的年龄增长方式与疾病风险较小有关。这种差异就在于他们的新陈代谢。”

【8】GeroScience：限制卡路里摄入能够抵抗衰老！

doi：10.1007/s11357-017-9976-8

此前盛传一种说法：减少摄入的食物量能够降低代谢速率进而延长寿命。而直到最近这种说法逐渐成为主流趋势。很多大型的抗衰老主题网站都把禁食作为一项科学内容加以讨论，而硅谷精英们则将很适度禁食的行为叫做“生物黑客”。发表在GeroScience杂志上的一篇文章中，来自俄克拉荷马大学的研究者们在这一领域提出了新的见解。这篇名为“Role of DNA methylation in the dietary restriction mediated cellular memory”的文章揭示了禁食产生的若干好处的内在机制，即禁食会导致特定基因启动子甲基化的水平下降，进而提高这些基因的表达水平，最终对细胞的记忆产生永久的影响。

虽然很多基因（Pomc， Hsph1， 以及Nts1）都受到禁食的影响，但Nts1基因最为重要。该基因编码一类叫做Neurotensin受体1的蛋白，该受体是一类GPCR，能够受到神经肽neurotensin的信号激活。而信号的具体效应与细胞的类型以及位置有很大的关系。Neurotensin具有降低血压、提高血糖、降低体温以及抵抗伤害等作用。此外，该信号还能够通过另外一条通路引发prolactin以及luteinizing两类激素的分泌。在外周区域中，neurotensin能够对小肠局部产生一定的影响，促进小肠内分泌细胞的分泌以及平滑肌的收缩，此外，它还能够维持小肠干细胞群的稳态。这也是为什么作者认为Nts基因对于小肠的功能具有重要的作用。

【9】Nat Commun：科学家们发现降低卡路里摄入能够延长寿命

doi：10.1038/s41467-017-00607-3

一个世纪以前，研究者们发现通过降低卡路里的摄入能够显著地延长动物的寿命。然而，在经过了大量的研究后，研究者们始终不清楚其中的原因。如今，来自Temple大学医学院的研究者们则打破了这一禁锢。在发表在最近一期的Nature Communications杂志上的一篇文章中，作者们首次发现了动物体内的表观基因组特征会随着年老发生改变，而限制卡路里的摄入则能够延缓这一改变，进而解释了其对寿命产生影响的原因。

"我们的研究表明，表观遗传学的变异，即以DNA的甲基化修饰发生改变为主要特征的变化，是会随着时间发生改变的，其中小鼠的变异速率高于猴子，而猴子的变异速率又高于人类"，该研究的通讯作者Jean-Pierre Issa博士说道。这一发现解释了为什么猴子的寿命高于小鼠，而人类的寿命高于猴子。在这一研究中，作者们采集了小鼠、猴子以及人类不同年龄段的血液样本，并且分析了其中的DNA甲基化特征。通过深度测序的手段，作者们比较了各个物种随着年龄变化而发生的DNA甲基化的改变。结果显示，年长的个体基因组中存在一些特有的甲基化修饰，这些修饰在年轻的个体中是不存在的。

【10】Cell Metabol：重大突破！科学家解读极低热量饮食方式如何有效逆转2型糖尿病

doi：10.1016/j.cmet.2017.10.004

来自耶鲁大学的科学家日前通过对动物模型进行研究阐明了极低热量饮食如何有效逆转2型糖尿病，相关研究刊登于国际杂志Cell Metabolism上，如果在人类机体中证实了这项研究结论，那么或为研究人员开发治疗糖尿病等慢性疾病的新型疗法就能提供新的靶点和希望。

据美国CDC数据显示，截止到2050年将会有三分之一的美国人患上2型糖尿病，有研究报告指出，接受减肥手术治疗的很多患者都会出现2型糖尿病缓解的表现，因为减肥手术能在患者临床体重发生明显降低之前有效限制患者对热量的摄取，因此研究人员重点研究阐明了热量限制如何快速逆转2型糖尿病。

文章中，研究人员调查了极低热量饮食（VLCD）方式对患2型糖尿病的啮齿类动物模型所产生的影响，极低热量饮食就是个体的摄食量是正常情况下的四分之一；利用新型稳定的同位素方法，研究人员对诱发机体肝脏中葡萄糖产量增加的多个代谢过程进行了追踪和计算，名为PINTA的新方法就能够让研究人员对肝脏中关键的代谢流进行全面深入分析，而这些代谢流会引发机体胰岛素耐受性的产生，并且增加肝脏中葡萄糖的产生率，这两个关键过程都能引发糖尿病患者机体血糖浓度水平的上升。（生物谷Bioon.com）

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• keaixuyuan123 金币 +8 感谢分享，论坛有您更精彩！ 2022-6-6 11:24